无条件释放！4 个孩子接连猝死母亲被控谋杀，近百名医学家联名请愿脱罪

一对父母生下来的四个孩子，全部在婴儿时期猝死，是什么原因？

(资料图)

这是发生在澳大利亚的一对父母真实情况：从 1989 年到 1999 年，凯瑟琳的四个孩子——克莱布、帕特里克、莎拉和劳拉都在一岁左右因不明原因猝死。

四个孩子没有明显的疾病，尸检也没有特殊的结果。最终凯瑟琳因日记被判处 40 年徒刑。

2021 年，澳大利亚科学院发表了一份由 90 多位知名科学家签署的请愿书，呼吁赦免凯瑟琳。这一请愿书以曾发布在 Oxford Academic EP Europace 的论文为蓝本，表明四个孩子的死均可以用遗传学解释。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

6 月 5 日，这起持续 20 年的案件终于暂时划下句点，州总检察长迈克尔·戴利在新闻发布会上表示，凯瑟琳被无条件释放。

本文作者：yxtlavi

四个婴儿接连死亡

先来回顾一下几个孩子的情况。

老大克莱布出生时被诊断患有轻度喉软化症，除此之外很健康。19 天大时，他在夜间停止呼吸，被宣告死亡。

老二帕特里克生在 4 个月大时死亡。他四个月内不断癫痫发作、出现皮质失明，当时被诊断为看似危及生命事件（apparent life-threatening event，ALTE）。他的死亡记录为由于癫痫发作、脑病引起的气道阻塞导致窒息。

老三莎拉在 10 个月大时死亡，死亡记录为婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome，SIDS）。在去世前，她因喉咙痛服用抗生素。

老四劳拉 18 个月大时死亡，去世前出现呼吸道感染，当时使用扑热息痛和伪麻黄碱治疗。法医发现她有轻度的心肌炎，但他无法确定是否是直接死因。

每个孩子都在睡梦中死亡。由于没有直接证据，法官阅读了凯瑟琳的日记，凭借日记中她描述对孩子的内疚，判断她杀了几个孩子。2018 年，凯瑟琳的律师找到了澳大利亚国立大学（ANU）的遗传学家比努萨（Carola Vinuesa），请比努萨对凯瑟琳的 DNA 进行测序和分析。很快，比努萨发现凯瑟琳携带 calmodulin2 （CALM2）的基因变异。

图源：参考资料 1‍

人体有三个钙调蛋白基因，编码的蛋白质可与钙结合，并调控其在细胞中的浓度，这有助于调节心脏的收缩。携带这些基因突变的人往往患有严重的心脏病，之前就有过类似的报道。

为了再次验证研究结果，2019 年初悉尼卫生部门的三名遗传学专家、新西兰的儿科心脏病专家等人加入比努萨。大家按照地区分成了两个团队：比努萨带领堪培拉团队，遗传病学专家巴克利（Michael Buckley）率领悉尼团队，寻找罕见的变异基因。

两组团队的重叠性很好，他们都在其中两个女孩身上确定了和妈妈一样的 CALM2 基因变体，堪培拉团队还在老二帕特里克身上发现另一个基因——IDS 的突变：该基因与称为亨特综合征的代谢性疾病有关，可能导致癫痫发作和死亡。

争议：该基因变体会导致猝死吗？

但在发现基因突变之后，两个团队的意见却并不统一。争议主要集中在以下两点：

争议一：CALM2 变体一定会导致猝死吗？同样携带该变体的凯瑟琳为什么非常健康？

CALM2 变体（p.Gly114Arg，G114R；c.340G>A）存在于凯瑟琳和两个女孩身上，具有凯瑟琳突变的钙调蛋白（称为 G114R），蛋白质第 114 位的氨基酸甘氨酸（G）被精氨酸（R）取代。

与堪培拉团队合作的丹麦实验室发现，G114R 变体不能有效地锁住钙，这说明 G114R 会损害钙调蛋白与控制钙进入细胞的两个关键通道的连接方式，从而增加恶性心律失常的机会。

图源：参考资料 2‍

也就是说，携带这种突变的人发生猝死的几率非常高。那么，为什么凯瑟琳仍然健康？

遗传性心律失常综合征包括钙调蛋白病，经常发生不完全外显率或可变表达，即携带特定突变在不同个体中不一定呈现相应表型，也可能存在嵌合体的情况，即在同一个体中仅有部分细胞携带该突变，从而影响相应器官的功能。

堪培拉团队发现已有多个报告，同一钙调蛋白突变在不同个体（包括同一家族）中可能会引起不同的临床表现，例如母亲经常晕厥，孩子就可能患有严重的心律失常；曾有一个带有CALM1变体（F90L）的家庭，四个孩子都发生过心脏骤停或猝死，但第五个孩子（14 岁）和母亲（60 岁）在随访 7 年后仍无症状。

凯瑟琳怀孕时曾晕厥过，这似乎印证了比努萨等人的研究结果。

因此，堪培拉团队得出结论，功能影响并不一定等同于疾病；表型变异也可能增加了对环境、医源性或感染触发因素的易感性：两个女孩死前都存在呼吸道感染，也可能是诱发恶性心律失常的原因。

劳拉尸检的心脏切片染色后，可见心肌炎症浸润图源：参考资料 1‍

但悉尼团队的看法则不同：首先，他们认为凯瑟琳的晕厥不代表什么。

「在怀孕期间晕厥很常见，通常是血液动力学/血压问题」。看了凯瑟琳本人的心电图后，他们认为心律为正常窦性心律，去极化和复极化模式正常，没有任何迹象表明 Brugada 综合征、长 QT 综合征、早期复极化或心肌病。

其次，悉尼团队认为，当基因变异已经严重到导致心脏骤停或猝死时，在死亡前⼏乎都伴有 QT 间期延长，而且在不治疗的情况下，患者是无法长大成人的。

在凯瑟琳身上，虽然存在相同的变异，但她没有心脏骤停、没有典型的心律失常性晕厥，心电图正常，基本可以有效排除健康风险，凯瑟琳是个完完全全的正常人。

也就是说，他们认为该基因变异和猝死，并不存在直接的因果关系。

争议二：该变体如何定义致病性？

那么，携带同样的变体，有的人目前还活着、有的人已经死亡，该变体的致病性又该如何定义？

为了确定变异是否会导致疾病，遗传学家会查看各种证据，包括一个变体在人群中是否罕见；携带变异的人或家族是否有临床表现；动物模型中的研究是否证实该变体会对蛋白质功能产生影响，等等。通常研究者会采用美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）创建的从良性到致病性的五级量表，对变异进行评分。

图源：ACMG 官网

堪培拉团队认为 CALM2 属于其中「可能致病」一类，理由是该变异是全新的（当时人口数据库中没有它），并且计算机模拟预测它会破坏编码蛋白质的功能。

悉尼团队并不认可这一说法。但他们也未表示应属于哪一类：他们同意某些遗传性心脏病的情况和堪培拉团队说的一样，但也表示心律失常通常不会出现在安静、睡着的婴儿身上，文献中也没有一例是两岁以下猝死的。

而按照致病性定义的原则，即便目前在研究中发现的疾病相关突变为数众多，但临床应用还应当谨慎，只有在具有强大基因-疾病关联的基因中识别出、并严格评估具有足够致病支持证据的变异才应被视为致病性，否则则需要继续进行研究探索。因此在这一领域，悉尼和堪培拉团队始终无法统一。

医学家们用论文请愿后，凯瑟琳被释放

堪培拉和悉尼团队各自上交报告后，2021 年 3 月，法官得出结论：他更倾向于悉尼团队的结果，因此驳回了凯瑟琳的上诉。

随后，澳大利亚科学院发表了一份由 90 多位知名科学家（包括 2 位诺贝尔奖获得者伊丽莎白·布莱克本和彼得·多尔蒂）签署的请愿书，呼吁新南威尔士州州长赦免凯瑟琳。这一请愿书以堪培拉团队最终发布在 Oxford Academic EP Europace 的论文为蓝本。

图源：参考资料 4

堪培拉团队得出的结论表示，对于该案件，在被告仅凭间接证据被定罪的情况下，包括全外显子组或全基因组测序内的分子尸检是必要的。「评估儿童反复发生家族性猝死的新时代到来，这个时代重申了对不幸家庭的无罪推定。」

为凯瑟琳申诉的律师总结四个孩子的真实死因：

老大应死于婴儿猝死综合症（II 类）。

老二死于癫痫发作，导致气道阻塞导致窒息、以及某种未知脑病。

老三死于 CALM2 G114R 突变导致钙调蛋白病，因感染导致心脏骤停。

老四同样由于 CALM2 G114R 突变导致钙调蛋白病，致命的心脏骤停可能是由她的心肌炎或服用了伪麻黄碱（对于具有 CALM 变异的人来说可能是心脏骤停的触发因素）。

请愿之下，该案于 2022 年重新审理，澳大利亚科学院成为该案的独立科学顾问。6 月 5 日早上，州总检察长迈克尔·戴利在新闻发布会上表示，根据凯瑟琳的初步调查结果，他认为凯瑟琳符合无条件赦免的情况，当天就可以释放。

但他仍然强调，无条件赦免并不代表凯瑟琳无罪，将由相关负责人将案件提交刑事上诉法院，来考虑是否应撤销定罪。重审过程可能会超过一年。

州检察长宣布结果 图源：ABC News（澳大利亚广播公司）视频截图‍‍‍

对于这一结果，澳大利亚科学院表示很欣慰，「因为大家听取了科学意见。」科学家们最关心的，是医学证据在以往的审判程序内被忽视，并希望这种事不要继续发生。

请愿书上科学家们写到，「应该始终听取专家的建议，它永远胜过假设」。

致谢：本文经美国犹他大学肿瘤科学系博士后，胚胎发育、表观遗传研究学者 郭怿暄，天津市胸科医院心血管内科副主任医师 李晓卫专业审核

【注】

美国犹他大学肿瘤科学系博士后，胚胎发育、表观遗传研究学者 郭怿暄审核意见：

在这个案例中，科学家们集体请愿，试图通过从 DNA 测序中获得的信息为凯瑟琳四个孩子的死因提供直接证据，而非仅凭借日记中愧疚的表述将她送入牢房。医学/科学证据的客观性或许能为这位母亲带来一丝希望，但难点在于疾病本身的复杂性以及我们对致病机制及相关基因的认识仍然非常有限。

就本案而言，两组科学家们的争论点集中在 CALM2 变异是否具有致病性以及变体在不同个体上呈现出的表型。或许该案有助于在司法程序上推动将科学信息纳入案件审理的考虑范畴，但对于各种疾病的透彻研究才是背后的根基，而这一点依然任重道远。

策划：yxtlavi| 监制：gyouza

题图来源：视觉中国

参考资料：

1.https://academic.oup.com/europace/article/23/3/441/5983835

3.https://en.wikipedia.org/wiki/Kathleen_Folbigg

4.https://www.science.org.au/news-and-events/news-and-media-releases/statement-australian-academy-science-kathleen-folbigg

5.https://www.injustice.law/2022/03/11/folbigg-request-to-nsw-coroner/